Antioksidantų reikšmė žmogaus sveikatai ir išvaizdai: glutationo reikšmė oksidacinio streso ir senėjimo kontekste

Danielius Serapinas
LSMU MA Šeimos medicinos klinika

Santrauka

Oksidacinis stresas yra vienas svarbiausių mechanizmų, susijusių su lėtinių ligų vystymusi, biologiniu senėjimu ir su amžiumi susijusiais išvaizdos pokyčiais. Reaktyviųjų deguonies formų perteklius pažeidžia ląstelių struktūras, įskaitant lipidus, baltymus ir DNR, bei sutrikdo mitochondrijų funkciją. Šie procesai skatina telomerų trumpėjimą, ląstelių senėjimą ir audinių funkcijos silpnėjimą. Antioksidantai, ypač glutationas, padeda palaikyti redokso homeostazę, apsaugant ląsteles nuo oksidacinės pažaidos ir reguliuojant metabolinius bei uždegiminius procesus. Glutationas yra pagrindinis viduląstelinis antioksidantas, dalyvaujantis reaktyviųjų deguonies formų neutralizavimo, mitochondrijų apsaugos, detoksikacijos ir imuninės sistemos palaikymo procesuose. Moksliniai duomenys rodo, kad glutationo kiekio sumažėjimas siejamas su įvairiomis patologinėmis būklėmis, įskaitant metabolinius ir neurodegeneracinius sutrikimus. Be to, oksidacinio streso sukeliami pokyčiai atsispindi ir išoriniuose fenotipiniuose požymiuose, todėl glutationas gali būti laikomas svarbia jungtimi tarp organizmo sveikatos ir išvaizdos.

Reikšminiai žodžiai: oksidacinis stresas, glutationas, antioksidantai, senėjimas, telomerai, mitochondrijos, lėtinės ligos, odos senėjimas.

Įvadas

Žmogaus organizme nuolat vyksta oksidacijos ir redukcijos reakcijos, būtinos energijos gamybai, signalų perdavimui, imuninei apsaugai ir daugeliui kitų fiziologinių procesų užtikrinti. Vis dėlto sutrikus šių reakcijų pusiausvyrai ir pradėjus kauptis reaktyviosioms deguonies formoms, vystosi oksidacinis stresas, galintis pažeisti ląstelės struktūras ir trikdyti jų funkciją. Dėl šios priežasties oksidacinis stresas šiuo metu laikomas vienu svarbiausių bendrųjų mechanizmų, siejančių senėjimą, lėtines ligas ir laipsnišką organizmo funkcinių rezervų mažėjimą [1].

Pastaraisiais metais daugėja duomenų, kad oksidacinė pažaida svarbi ne tik širdies ir kraujagyslių, metabolinių arba neurodegeneracinių ligų vystymuisi, bet ir platesniems su amžiumi susijusiems pokyčiams [2]. Reaktyviųjų deguonies formų sukeliami pažeidimai veikia DNR, lipidus, baltymus, mitochondrijų funkciją, ląstelių dalijimąsi ir tarpląstelinę signalų reguliaciją. Šie procesai glaudžiai susiję su telomerų trumpėjimu, ląstelių senėjimu, uždegiminių reakcijų aktyvėjimu ir audinių atsinaujinimo silpnėjimu. Dėl to oksidacinio streso poveikis pasireiškia ne tik molekuliniu lygmeniu, bet ir išoriniais požymiais – odos būklės pokyčiais, sumažėjusiu audinių elastingumu ir kitais senėjimo požymiais [3].

Šiame kontekste ypatingą reikšmę įgauna antioksidacinė organizmo apsauga. Ji apima sudėtingą fermentinių ir nefermentinių mechanizmų tinklą, kuris padeda palaikyti redokso homeostazę ir riboti oksidacinę pažaidą. Tarp endogeninių antioksidantų ypač reikšmingas glutationas – junginys, kurio svarba peržengia vien laisvųjų radikalų neutralizavimą. Glutationas dalyvauja mitochondrijų apsaugos, detoksikacijos procesuose, kitų antioksidantų regeneracijoje ir ląstelės metabolinės pusiausvyros palaikyme. Dėl šių savybių jis vis dažniau vertinamas kaip vienas svarbiausių veiksnių, lemiančių organizmo atsparumą oksidaciniam stresui [4].

Didėjantis susidomėjimas glutationu siejamas ne tik su jo biologine svarba, bet ir su platesniu požiūriu į sveikatą. Šiuolaikinėje medicinoje vis aiškiau matoma, kad vidiniai patofiziologiniai procesai ir išoriniai fenotipiniai požymiai yra glaudžiai susiję [5]. Antioksidantų, ypač glutationo, reikšmė turėtų būti vertinama ne tik ligų prevencijos ir gydymo požiūriu, bet ir kaip svarbus veiksnys, padedantis suprasti ryšį tarp organizmo funkcinės būklės, biologinio senėjimo ir išvaizdos pokyčių.

Šio straipsnio tikslas – apžvelgti oksidacinio streso reikšmę lėtinių ligų ir senėjimo kontekste bei įvertinti glutationo, kaip vieno svarbiausių antioksidacinės sistemos komponento, reikšmę.

Oksidacinių reakcijų reikšmė lėtinių ligų atsiradimui

Oksidacinės reakcijos yra vienas pagrindinių patogenezės mechanizmų, susijusių su lėtinių ligų vystymusi, ypač neurologiniais sutrikimais. Padidėjęs reaktyviųjų deguonies formų (RDF) kiekis lemia struktūrinių ląstelės komponentų – lipidų, baltymų ir DNR – pažeidimą [6].

Neurologinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ar trauminiai smegenų pažeidimai, metu oksidacinis stresas trikdo kraujo ir smegenų barjero vientisumą, o tai dar labiau stiprina neurouždegimą ir neuronų pažeidimą. Dėl šių priežasčių vis daugiau dėmesio skiriama redokso aktyvioms sistemoms, galinčioms neutralizuoti RDF perteklių [7].

1 pav. Vieno atomo Mn katalizatorius, įterptas į Ag₂Te artimosios infraraudonosios spinduliuotės zondą, skirtas ląstelių viduje esančių reaktyviųjų deguonies rūgščių (ROS) surinkimui; redokso aktyvieji Mn2+/3+ jonai, per vieno elektrono perdavimą hidroksiliniam radikalui ir superoksidiniam radikaliniam anionui, atitinkamai sudaro nekenksmingą hidroksido anioną ir dioksidą [6].

Pavyzdžiui, vieno atomo mangano katalizatoriai geba surišti reaktyviąsias deguonies formas, slopinti neurouždegimą, skatinti kraujo ir smegenų barjero atsikūrimą ir prisidėti prie neurologinių funkcijų atsikūrimo. Tokio tipo nanofermentinėse sistemose redokso aktyvus manganas superoksido radikalo anijonus paverčia molekuliniu deguonimi, o hidroksilo radikalus – hidroksilo anijonais, kurie, prisijungę protoną iš gretimų rūgštinių vietų, virsta vandeniu (1 pav.). Panašūs manganu modifikuoti kvantiniai taškai tiriami ne tik kaip reaktyviųjų deguonies formų stebėsenos vaizdinimo zondai, bet ir kaip potencialūs neuroprotekciniai veiksniai, galintys mažinti uždegimą skatinančių medžiagų išsiskyrimą ir riboti oksidacinę pažaidą smegenyse. Dėl to vieno atomo kataliziniai nanofermentai laikomi perspektyvia kryptimi gydant neurologines ligas, nes jie gali ne tik pereiti kraujo ir smegenų barjerą, bet ir veikti kaip tikslinės terapinės sistemos, mažinančios oksidacinį stresą bei jo sukeltus pažeidimus [6].

Telomerai ir oksidacinis stresas

Telomerai yra kiekvienos chromosomos galuose esančios struktūros, sudarytos iš pasikartojančių DNR sekų ir su jomis susijusių baltymų, apsaugančių chromosomas nuo degradacijos, susijungimo ir genetinės informacijos praradimo. Jie veikia kaip savotiški „apsauginiai dangteliai“, užtikrinantys, kad ląstelės dalijimosi metu nebūtų pažeista svarbi genetinė informacija. Kiekvieno ląstelės dalijimosi metu telomerai natūraliai trumpėja, todėl jų ilgis laikomas biologinio senėjimo rodikliu [8].

2 pav. Telomerų trumpėjimas senstant. Oksidacinis stresas ir kiti veiksniai, pvz., gyvenimo būdas, gali sukelti biomolekulių pažeidimus, apoptozę arba senėjimą, o tai pasireiškia su amžiumi susijusių ligų, tarp jų – metabolinio sindromo, atsiradimu [9].

Vienas svarbiausių veiksnių, spartinančių telomerų trumpėjimą, yra oksidacinis stresas (2 pav.) [9]. Reaktyviosios deguonies formos tiesiogiai pažeidžia telomerinę DNR, kuri dėl savo struktūrinių ypatybių yra ypač jautri oksidacinei pažaidai. Šie pažeidimai ne tik skatina telomerų trumpėjimą, bet ir mažina telomerazės – fermento, galinčio atkurti telomerų ilgį, – aktyvumą. Dėl to sutrinka ląstelės gebėjimas palaikyti telomerų stabilumą, o tai skatina ląstelių senėjimą, funkcijos silpnėjimą ir galiausiai – jų žūtį.

Padidėjusi oksidacinė apkrova siejama ne tik su telomerų trumpėjimu, bet ir su platesniais biologinio senėjimo procesais bei lėtinių ligų vystymusi [9]. Ilgalaikėje perspektyvoje tai gali prisidėti prie širdies ir kraujagyslių ligų, metabolinio sindromo, 2 tipo cukrinio diabeto ir neurodegeneracinių sutrikimų atsiradimo bei progresavimo. Be to, oksidacinį stresą didinantys gyvensenos veiksniai, tokie kaip netinkama mityba, fizinio aktyvumo stygius ir lėtinis uždegimas, gali netiesiogiai dar labiau veikti telomerų ilgį.

Svarbu pabrėžti, kad oksidacinio streso mažinimas gali daryti teigiamą poveikį telomerų išsaugojimui. Antioksidacinės sistemos stiprinimas per endogeninius mechanizmus, tinkamą mitybą, gyvensenos korekcijas arba naujas terapines strategijas laikomas viena iš galimybių lėtinti telomerų trumpėjimą ir su juo susijusius biologinio senėjimo procesus. Dėl to telomerų būklė vis dažniau vertinama kaip svarbus biožymuo, atspindintis organizmo oksidacinę pusiausvyrą ir bendrą sveikatos būklę [9].

Senėjimas kaip dinamiškas procesas

Senėjimas yra sudėtingas biologinis procesas, glaudžiai susijęs su telomerų dinamika ir oksidaciniu stresu. Pasiekus kritinį telomerų ilgį, ląstelės praranda gebėjimą toliau dalytis ir pereina į senėjimo būseną arba inicijuoja programuotą apoptozę. Šie procesai lemia audinių atsinaujinimo sulėtėjimą ir palaipsniui vykstantį organų funkcijos silpnėjimą. Senstančiame organizme kaupiasi funkciją praradusios ląstelės, kurios išskiria prouždegiminius mediatorius ir dar labiau blogina aplinkinių audinių būklę. Dėl to didėja pažeidžiamumas įvairiems patologiniams procesams, silpnėja fiziologinių sistemų gebėjimas palaikyti homeostazę, didėja lėtinių ligų rizika [10].

Svarbu pabrėžti, kad senėjimas nėra tolygus ar vienakryptis procesas. Vis daugiau duomenų rodo, kad jis vyksta netolygiai, su tam tikrais biologiniais „lūžio taškais“. Skirtinguose amžiaus tarpsniuose stebimi ryškesni molekuliniai pokyčiai, apimantys metabolizmo svyravimus, citokinų aktyvumo kitimą, lipidų ir baltymų sudėties pokyčius, genų raiškos pakitimus bei imuninės sistemos funkcijos silpnėjimą. Šie pokyčiai dažnai pasireiškia etapais, pavyzdžiui, apie ketvirtą, šeštą ar aštuntą gyvenimo dešimtmetį, kai organizme vyksta spartesni fiziologiniai persitvarkymai (3 pav.) [11].

3 pav. Su amžiumi susiję molekulinių ir mikrobiologinių rodiklių pokyčiai bei jų dinamika [11].

Tokie netolygūs senėjimo etapai siejami su įvairių biologinių sistemų pokyčiais – nuo genų raiškos ir medžiagų apykaitos iki imuninės sistemos veiklos. Skirtingais laikotarpiais gali vyrauti nevienodi procesai: vienais atvejais ryškesni metaboliniai pokyčiai, kitais – uždegiminė aktyvacija arba baltymų struktūros ir funkcijos pokyčiai. Šie kompleksiniai svyravimai rodo mažėjantį organizmo prisitaikymo pajėgumą ir palaipsniui besivystantį homeostazės sutrikimą. Senėjimas turėtų būti suprantamas ne kaip tolygus ir nuoseklus nykimas, bet kaip dinamiškas, daugialypis biologinis procesas, kuriame skirtingi mechanizmai suaktyvėja nevienodu laiku ir skirtingu mastu [11].

Glutationo reikšmė

Atsižvelgiant į tai, kad senėjimo procesas glaudžiai susijęs su redokso pusiausvyros sutrikimu ir didėjančia oksidacine apkrova, ypatingą reikšmę įgauna endogeniniai apsauginiai mechanizmai, gebantys riboti reaktyviųjų deguonies formų sukeltą pažaidą. Vienas svarbiausių yra glutationas – pagrindinis viduląstelinis antioksidantas, palaikantis ląstelės redokso homeostazę ir apsaugantis ją nuo oksidacinio streso padarinių [4].

Glutationas veikia kiekvienoje ląstelėje. Jis dalyvauja ne tik neutralizuojant reaktyviąsias deguonies formas, bet ir fermentinėse oksidacijos ir redukcijos reakcijose, kurios užtikrina ląstelės apsaugą nuo oksidacinės pažaidos [12]. Be to, glutationas svarbus regeneruojant kitus antioksidantus, vykdant detoksikacijos procesus ir palaikant imuninės sistemos veiklą, taip prisidedant prie bendros ląstelės metabolinės pusiausvyros. Dėl plataus biologinio veikimo spektro glutationo sistema apima ne tik jo sintezę ir regeneraciją, bet ir sąveiką su mitybos veiksniais, oksidaciniu stresu, pernašos mechanizmais, žalingais aplinkos poveikiais bei įvairiomis ligomis, todėl glutationo reikšmė turėtų būti vertinama kaip daugialypė ir sistemiška (4 pav.) [13].

4 pav. Glutationo apykaita ir jos sąsajos su oksidaciniu stresu bei ligomis [13].

Ypatingą reikšmę glutationas įgyja mitochondrijų funkcijos kontekste, nes būtent šios organelės yra pagrindinis reaktyviųjų deguonies formų susidarymo šaltinis. Mitochondrinis glutationas (mGSH) užtikrina oksidacinės pažaidos kontrolę, palaiko kvėpavimo grandinės stabilumą ir energijos gamybą. Nustatyta, kad sumažėjus glutationo kiekiui, sutrinka mitochondrijų funkcija, didėja oksidacinis stresas ir aktyvuojasi ląstelių žūties mechanizmai (5 pav.), kurie yra būdingi senėjimo procesui ir su juo susijusioms patologijoms [4].

5 pav. Mitochondrinio glutationo (mGSH) homeostazė ir jos sutrikimų pasekmės oksidacinio streso sąlygomis [4].

Be to, su amžiumi susiję metaboliniai pokyčiai taip pat yra glaudžiai susiję su oksidaciniu stresu ir glutationo sistema. Klinikinių tyrimų duomenimis, glutationo papildymas gali sumažinti oksidacinę pažaidą ir pagerinti glikemijos kontrolę, įskaitant glikozilinto hemoglobino (HbA1c) rodiklius vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (6 pav.) [14]. Tai rodo, kad glutationas gali prisidėti prie metabolinės homeostazės palaikymo ir su senėjimu susijusių sutrikimų valdymo.

6 pav. Glutationo ir oksidacinio streso žymenų sąsajos su metaboliniais rodikliais [14].

Glutationo reikšmė išryškėja ir centrinėje nervų sistemoje, kur oksidacinis stresas laikomas vienu iš svarbių senėjimo ir neurodegeneracijos veiksnių [15]. Glutationo kiekio sumažėjimas siejamas su padidėjusiu neurouždegimu ir neuronų pažaida, o jo kiekio atkūrimas, pvz., naudojant pirmtakus, tokius kaip N-acetilcisteinas, gali turėti neuroprotekcinį poveikį [16].

Svarbu pabrėžti, kad glutationo reikšmė peržengia vien tik molekulinius procesus ir atsispindi išoriniuose fenotipiniuose požymiuose. Oksidacinis stresas skatina odos senėjimą, mažina kolageno stabilumą ir didina pigmentacijos sutrikimų riziką [3]. Glutationas, mažindamas oksidacinę pažaida, padeda išlaikyti odos struktūrą, palaiko ląstelių regeneraciją ir mažina raukšlių formavimąsi [17]. Pastebėta, kad išoriniai senėjimo požymiai gali atspindėti vidinius oksidacinius procesus, todėl glutationas gali būti vertinamas kaip svarbi jungtis tarp organizmo funkcinės būklės ir išvaizdos.

Be to, renkantis glutationo maisto papildus, svarbu atkreipti dėmesį, kad veiklioji medžiaga būtų patentuota – tai rodo aukštą žaliavos kokybę ir tai, kad jos veiksmingumas patvirtintas tyrimais. Taip pat itin svarbi yra dozė – optimali vienkartinė dozė dažniausiai yra apie 500 mg. Ne mažiau reikšmingas ir bioprieinamumas. Jį užtikrinti gali padėti skrandžio rūgštims atspari kapsulė bei vitaminas C iš natūralių šaltinių, pvz., juodųjų serbentų, kurie padeda apsaugoti glutationą nuo oksidacijos.

Diskusija

Oksidacinis stresas gali būti laikomas vienu pagrindinių patofiziologinių mechanizmų, jungiančių lėtinių ligų vystymąsi, biologinį senėjimą ir išorinius audinių pokyčius. Reaktyviųjų deguonies formų perteklius pažeidžia ląstelių lipidus, baltymus, nukleorūgštis ir mitochondrijų struktūras, todėl ilgainiui sutrinka ląstelių funkcija, silpnėja audinių regeneracinis pajėgumas ir didėja įvairių patologinių būklių rizika. Šie procesai svarbūs ne tik širdies ir kraujagyslių, metabolinių arba neurodegeneracinių ligų patogenezei, bet ir su amžiumi susijusiems išvaizdos pokyčiams, tokiems kaip odos elastingumo mažėjimas, raukšlių formavimasis arba pigmentacijos sutrikimai [1, 3].

Šiame kontekste glutationas išsiskiria kaip vienas svarbiausių endogeninės antioksidacinės sistemos komponentų. Jo reikšmė neapsiriboja vien tiesioginiu reaktyviųjų deguonies formų neutralizavimu. Glutationas dalyvauja palaikant ląstelės redokso homeostazę, regeneruojant kitus antioksidantus, užtikrinant detoksikacijos procesus ir apsaugant mitochondrijas nuo oksidacinės pažaidos. Ypač svarbus yra mitochondrinis glutationas, nes mitochondrijų funkcijos sutrikimas laikomas vienu pagrindinių senėjimo ir daugelio lėtinių ligų mechanizmų. Sumažėjus glutationo kiekiui, didėja oksidacinė apkrova, blogėja energijos gamyba, aktyvėja uždegiminiai signaliniai keliai ir stiprėja ląstelių pažaida [4].

Svarbu ir tai, kad glutationo reikšmė atsiskleidžia keliuose biologiniuose lygmenyse vienu metu. Molekuliniu lygmeniu jis saugo ląstelių struktūras nuo oksidacinės pažaidos, ląsteliniu lygmeniu padeda išlaikyti mitochondrijų ir kitų organelių funkciją, o sisteminiu lygmeniu prisideda prie metabolinės, imuninės ir nervų sistemos pusiausvyros palaikymo. Tokia daugialypė funkcija leidžia glutationą vertinti ne tik kaip vieną iš antioksidantų, bet ir kaip svarbų bendros fiziologinės adaptacijos veiksnį, nuo kurio gali priklausyti organizmo atsparumas senėjimo ir ligų procesams [18].

Aptariant glutationo reikšmę, būtina pabrėžti ir jo ryšį su išvaizdos pokyčiais. Išoriniai senėjimo požymiai nėra vien estetinė problema, nes jie dažnai atspindi gilesnius biologinius procesus, susijusius su oksidacine pažaida, uždegimu ir audinių atsinaujinimo silpnėjimu. Glutationas gali būti laikomas svarbia jungtimi tarp vidinės organizmo būklės ir išorinių fenotipinių požymių. Ši aplinkybė pagrindžia platesnį požiūrį į antioksidantų reikšmę, kai sveikata ir išvaizda vertinamos ne kaip atskiros sritys, bet kaip tarpusavyje susiję tos pačios biologinės pusiausvyros aspektai [3, 19].

Nors šiuolaikiniai tyrimai vis daugiau dėmesio skiria pažangioms oksidacinį stresą mažinančioms technologijoms, įskaitant vieno atomo katalizatorius ir nanofermentines sistemas, natūralūs endogeniniai antioksidaciniai mechanizmai išlieka pagrindine organizmo apsaugos grandimi. Tokios technologijos gali būti perspektyvios kaip papildomos arba tikslinės terapinės priemonės, tačiau jų poveikis vis tiek iš esmės siejasi su bazinių redokso reguliacijos procesų atkūrimu arba palaikymu. Dėl to glutationas išlieka centrine ašimi, per kurią galima aiškinti tiek fiziologinę apsaugą nuo oksidacinio streso, tiek galimas prevencines ir gydomąsias strategijas įvairių lėtinių būklių atveju [20, 21].

Galima teigti, kad oksidacinis stresas yra universali grandis, jungianti senėjimą, ligų vystymąsi ir su amžiumi susijusius išvaizdos pokyčius, o glutationas veikia kaip vienas svarbiausių apsauginių reguliatorių. Jo reikšmė turėtų būti vertinama ne siaurai, kaip atskiro antioksidantas, bet plačiau – kaip esminė redokso homeostazės, ląstelių gyvybingumo ir organizmo funkcinio stabilumo palaikymo sąlyga.

Išvados

Antioksidacinė sistema yra esminė biologinė grandis, palaikanti organizmo redokso homeostazę ir apsauganti ląsteles nuo oksidacinės pažaidos. Oksidacinis stresas, atsirandantis dėl reaktyviųjų deguonies formų perprodukcijos ir nepakankamo jų neutralizavimo, veikia tiek molekuliniu, tiek sisteminiu lygmeniu, skatindamas ląstelių struktūrų pažeidimus, audinių funkcijos sutrikimus ir prisidėdamas prie lėtinių ligų patogenezės bei biologinio senėjimo procesų.

Glutationas yra vienas svarbiausių endogeninių antioksidantų, nes dalyvauja neutralizuojant reaktyviąsias deguonies formas ir fermentinėse oksidacijos ir redukcijos reakcijose, kurios apsaugo ląstelę nuo oksidacinės pažaidos. Jis taip pat svarbus palaikant mitochondrijų funkciją, užtikrinant detoksikacijos procesus ir ląstelės metabolinę pusiausvyrą. Glutationo reikšmė atskleidžia glaudų ryšį tarp vidinių biologinių procesų ir išorinių fenotipinių požymių, nes oksidacinio streso sukeliami pokyčiai veikia ne tik ligų vystymąsi, bet ir audinių struktūrą bei funkciją. Veiksmingai veikianti antioksidacinė sistema gali būti vertinama kaip vienas pagrindinių veiksnių, lemiančių tiek organizmo funkcinę būklę, tiek su amžiumi susijusius išvaizdos pokyčius.

Literatūra

1. Liguori I, Russo G, Curcio F, Bulli G, Aran L, Della-Morte D, et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging [Internet]. 2018;13:757–72. Available from: http://dx.doi.org/10.2147/CIA.S158513
2. Leyane TS, Jere SW, Houreld NN. Oxidative stress in ageing and chronic degenerative pathologies: Molecular mechanisms involved in counteracting oxidative stress and chronic inflammation. Int J Mol Sci [Internet]. 2022;23(13):7273. Available from: http://dx.doi.org/10.3390/ijms23137273
3. Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative Stress in Aging Human Skin. Biomolecules. 2015; 5(2):545-589. https://doi.org/10.3390/biom5020545
4. Marí M, de Gregorio E, de Dios C, Roca-Agujetas V, Cucarull B, Tutusaus A, et al. Mitochondrial glutathione: recent insights and role in disease. Antioxidants (Basel). 2020;9(10):909.
5. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, Campisi J, Cuervo AM, Epel ES, et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell [Internet]. 2014;159(4):709–13. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.10.039
6. Reddy VP. Oxidative Stress in Health and Disease. Biomedicines. 2023 Oct 29;11(11):2925. doi: 10.3390/biomedicines11112925. PMID: 38001926; PMCID: PMC10669448.
7. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol [Internet]. 2018 [cited 2026 Mar 31];14(3):133–50. Available from: https://www.nature.com/articles/nrneurol.2017.188
8. Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere length as a marker of biological age: State-of-the-art, open issues, and future perspectives. Front Genet [Internet]. 2020;11:630186. Available from: http://dx.doi.org/10.3389/fgene.2020.630186
9. Gavia-García G, Rosado-Pérez J, Arista-Ugalde TL, Aguiñiga-Sánchez I, Santiago-Osorio E, Mendoza-Núñez VM. Telomere Length and Oxidative Stress and Its Relation with Metabolic Syndrome Components in the Aging. Biology (Basel). 2021 Mar 24;10(4):253.
10. Rossiello F, Jurk D, Passos JF, d’Adda di Fagagna F. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Cell Biol [Internet]. 2022 [cited 2026 Mar 31];24(2):135–47. Available from: https://www.nature.com/articles/s41556-022-00842-x
11. Shen X, Wang C, Zhou X. et al. Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging. Nat Aging 4. 2024:1619–1634.
12. Chen TH, Wang HC, Chang CJ, Lee SY. Mitochondrial glutathione in cellular redox homeostasis and disease manifestation. International Journal of Molecular Sciences, 2024: 25(2), 1314.
13. Matuz-Mares D, Riveros-Rosas H, Vilchis-Landeros MM, Vázquez-Meza H. Glutathione Participation in the Prevention of Cardiovascular Diseases. Antioxidants. 2021; 10(8):1220. https://doi.org/10.3390/antiox10081220
14. Kalamkar S, Acharya J, Kolappurath Madathil A, Gajjar V, Divate U, Karandikar-Iyer S, et al. Long-term glutathione supplementation improves HbA1c and reduces oxidative stress in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. Antioxidants (Basel). 2022;11(5):1026.
15. Poladian N, Navasardyan I, Narinyan W, Orujyan D, Venketaraman V. Potential Role of Glutathione Antioxidant Pathways in the Pathophysiology and Adjunct Treatment of Psychiatric Disorders. Clinics and Practice. 2023; 13(4):768-779. https://doi.org/10.3390/clinpract13040070
16. Butterfield DA, Pocernich CB, Drake J. Elevated glutathione as a therapeutic strategy in Alzheimer’s disease. Drug Dev Res [Internet]. 2002;56(3):428–37. Available from: http://dx.doi.org/10.1002/ddr.10095
17. Weschawalit S, Thongthip S, Phutrakool P, Asawanonda P. Glutathione and its antiaging and antimelanogenic effects. Clin Cosmet Investig Dermatol [Internet]. 2017;10:147–53. Available from: http://dx.doi.org/10.2147/CCID.S128339
18. Forman HJ, Zhang H. Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy. Nat Rev Drug Discov [Internet]. 2021 [cited 2026 Mar 31];20(9):689–709. Available from: https://www.nature.com/articles/s41573-021-00233-1
19. Stanescu C, Chiscop I, Boev M, Stanescu GD, Matei MN. Glutathione in Skin Aging and Tissue Regeneration: A Systematic Review of Molecular Mechanisms, Redox Modulation, and Biomedical Implications. Molecules. 2026; 31(6):981. https://doi.org/10.3390/molecules31060981
20. Huang Y, Ren J, Qu X. Nanozymes: Classification, catalytic mechanisms, activity regulation, and applications. Chem Rev [Internet]. 2019;119(6):4357–412. Available from: http://dx.doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00672
21. Sies H, Berndt C, Jones DP. Oxidative stress. AnnuRev Biochem [Internet]. 2017;86(1):715–48. Available from: http://dx.doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037